人类致癌物及其预防⑦|EBV：首个被发现导致人类肿瘤发生的病毒

2019-11-01 07:28:00
2067

　　出品：光明网中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会

　　作者：陶永光

　　策划：邓大君张蕃

　　【编者按】

　　《2018全球癌症统计数据》对全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率进行了估算，报告指出，癌症的某些病因正从之前的与贫困和感染相关转向与生活方式相关。因此，中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会与光明网联合推出了“人类致癌物及其预防”系列专题，以科普人类致癌物、分析肿瘤病因为主要内容，邀请医学领域内的专家撰文，解答大众对于癌症的疑惑，帮助大众了解肿瘤成因、着重预防。愿更多人远离癌症，健康生活。

　　本篇是“人类致癌物及其预防”系列专题第七期。

　　感染被认为全世界肿瘤致病的一类重要因素，预防和采取药物抗感染能有效地进行肿瘤的防治。

　　1964年，Tony Epstein和Yvonne Barr等人在非洲Burkitt淋巴瘤组织中通过电镜，成功分离出了Epstern-Barr病毒（EBV），这是第一个被发现与人类肿瘤相关的病毒，至今已有半个世纪。

　　随后，其他致瘤病毒也相继发现，科学家们共发现了六种与人类相关的肿瘤病毒，包括EBV, 乙肝病毒(HBV)，丙肝病毒(HCV)，人乳头状瘤病毒(HPV)，人T细胞白血病I型病毒和卡波西肉瘤病毒，分别与鼻咽癌、肝癌、宫颈癌、成人T细胞白血病和卡波西肉瘤的发生相关。这些病毒所致的肿瘤占全世界范围内肿瘤发生率的10%-15%。此外，德国科学家Harald zur Hausen因发现人乳头状瘤病毒获2008年诺贝尔奖。

　　据统计，2008年病毒相关的肿瘤新发病例达到了136万。根据解剖部位分析，感染相关的肿瘤平均发生率达到64.4%，EBV相关的鼻咽癌占90%以上, HBV和HCV相关的肝癌和胆管癌占75.9%，HPV相关的宫颈癌更是达到了100%。目前，EBV已被NIH列为减少全球肿瘤负担的重要因素。

　　EBV为第一个被发现与人类肿瘤发生相关的病毒，是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，且是该亚科中唯一能够感染人类的淋马滤泡病毒。该病毒为双链DNA病毒，基因全长约172kb, 直径约180nm，其基本结构有外膜、衣壳及核心蛋白，外膜含多种糖蛋白，参与病毒的吸附和穿膜。EBV具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人类作为EBV感染的宿主，主要通过唾液传播，也可通过血液或性途径传播。无症状感染多发生在幼儿，3～5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒，90%以上的成人都有病毒抗体。

　　目前所测EB病毒抗体，主要有针对病毒的衣壳抗原（CA）、早期抗原（EA）和核抗原（EBNA）。EBV在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染，并可长期潜伏在人体淋巴组织中。EBV感染可表现为增殖性感染和潜伏性感染。不同感染状态表达不同的抗原，增殖性感染期表达的抗原有EBV早期抗原、EBV衣壳蛋白和EBV膜抗原，潜伏感染期表达的抗原有EBV核抗原和潜伏膜蛋白。

　　EBV潜伏感染时编码的潜伏膜蛋白LMP1是第一次确定为EBV编码的致瘤蛋白，由386个氨基酸残基组成跨膜蛋白，通过其C未端激活结域激活细胞内激酶，异常活化NFKB，AP-1和STAT3等转导因子，从而改变宿主的基因表达水平，发挥着EBV致瘤的作用。

　　EBV潜伏感染与许多淋巴细胞来源及上皮来源的肿瘤发生相关，包括Burkitt淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和胃癌等，其中EBV潜伏II型感染是鼻咽癌发生的主要致病因素。国际癌症研究心(IARC)对致癌因子进行分类，明确将其定们来I类致癌因子。EBV是传染性单核细胞增多症的病原体，目前靶向疫苗EBV糖蛋白gp350的使用，使传染性单核细胞增多症的发生率明显降低，但该疫苗不预防EBV潜伏感染，因此不能用于大多数EBV相关肿瘤的预防。

　　鼻咽癌具有独特的流行病学特征，是我国南方高发肿瘤之一：香港、广东、广西、湖南和福建等为高发区。目前认为其与环境、遗传和EBV感染等因素的交互作用有关。在过去几十年中，鼻咽癌发病率在全球范围内逐渐下降，南亚和东亚、北美的发病率大幅下降。香港自八十年代以来，每年平均变化约为-1%至-5%，发病率稳步下降，在20年内，整体下降约30%；在2000-2011年期间，广州市区的男性平均年变化率为-3%，女性为-5%。生活方式和环境变化很可能是造成这一变化的原因。男性鼻咽癌发病率高于女性，2015年7月，中国的发病率约为2.5/10万。值得注意的是，中国南方地区的人在移民到非地方病地区后仍有较高的发病率，但第二代移民的发病率有所下降。随着人口迁入的越远，发病率也有下降的趋势。这些发现表明，EBV感染、遗传、种族和环境因素的结合可能影响鼻咽癌的发病。

　　鼻咽癌的发病位置隐蔽，早期症状不明显，因此给其早诊早治带来困难。超过70％的患者在诊断时被诊断为局部进展期疾病，并且在该亚组中对于预后不良的患者，同时使用铂类药物进行放化疗是治疗的主要选择，化学疗法使肿瘤对放疗的毒性作用敏感。远处转移占肿瘤复发模式的主导地位，鼻咽癌也不例外，约占70％患者的癌症特异性死亡率。吉西他滨联合顺铂是鼻咽癌患者的有效化疗方案，并已被确定为顺铂加氟尿嘧啶治疗复发或转移性肿瘤的首选治疗方法。

　　随着诊疗技术的改进，鼻咽癌患者5年总生存率可达85%以上，新近中山大学马骏教授通过一项临床研究，在鼻咽癌患者放化疗前增加吉西他滨+顺铂（GP方案）诱导化疗，将3年无瘤生存率从76.5%提高到85.3%，3年总生存率从90.3%提高到94.6%。尽管如此，因鼻咽癌发生发展的机制尚未完全明确，仍需深入研究EBV的致瘤机制，寻找用于鼻咽癌预防和治疗的靶标和药物，为我们提供新的治疗策略。